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理化学研究所、細胞間を連結する細胞膜ナノチューブの形成因子「Ｍ−Ｓｅｃ」を発見

細胞間を連結する細胞膜ナノチューブの形成因子「Ｍ−Ｓｅｃ」を発見
−遠隔にある細胞間を連結し、素早く確実に情報伝達するシステム解明に貢献−

◇ポイント◇
●Ｍ−Ｓｅｃにより突起が伸長し、細胞膜ナノチューブを形成する分子メカニズムを解明
●Ｍ−Ｓｅｃと細胞質のタンパク質との相互作用が細胞膜ナノチューブ形成に必須
●新たな抗エイズ薬などとして、Ｍ−Ｓｅｃによる膜チューブ形成の阻害をターゲットに


　独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、免疫系細胞で特に強く発現する「Ｍ−Ｓｅｃ」というタンパク質を同定し、このＭ−Ｓｅｃが、細胞間を連結して情報伝達を担う細胞膜ナノチューブ（※１）の形成因子であることを世界で初めて証明しました。免疫・アレルギー科学総合研究センター（谷口克センター長）免疫系構築研究チームの大野博司チームリーダー、長谷耕二研究員らと、横浜市立大学大学院生命ナノシステム科学研究科、米国アイオワ大学との共同研究（※２）による成果です。

　マクロファージ（※３）や樹状細胞（※３）などの免疫系細胞には、細胞膜ナノチューブと呼ばれる細胞膜でできたチューブ構造が遠隔にある２つの細胞同士を物理的に連結し、細胞内シグナルやタンパク質を受け渡して素早く確実に情報伝達することを可能にする性質があります。しかし、この細胞膜ナノチューブを形成するメカニズムは不明でした。

　研究グループは、マクロファージや樹状細胞で強く発現するタンパク質「Ｍ−Ｓｅｃ」を同定し、細胞膜ナノチューブの形成因子であることを発見しました。さらに、さまざまな細胞機能の調節に重要な役割を果たす低分子量ＧＴＰａｓｅ（※４）の１つＲａｌ（※４）や、Ｅｘｏｃｙｓｔ（※５）と呼ばれる細胞質のタンパク質複合体がＭ−Ｓｅｃと相互作用して、この細胞膜ナノチューブの形成に関与することも観察しました。

　エイズウイルス（ＨＩＶ−１）（※６）などのウイルスやウイルスの病原タンパク質は、この細胞膜ナノチューブの存在を逆手に取り、チューブを“ハイジャック”したり、チューブ形成を促進することで、細胞から細胞へと移動して感染を広げたり、細胞機能を阻害して病態を悪化させたりすることも知られています。このため、Ｍ−Ｓｅｃを標的として、このチューブ形成を抑える薬剤を開発することができると、エイズによる免疫抑制を阻止する新たな抗エイズウイルスの薬の候補になり得ると期待できます。

　本研究成果は、英国の科学雑誌『Ｎａｔｕｒｅ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ』オンライン版（１１月２２日付け：日本時間１１月２３日）に掲載されます。


１．背　景
　マクロファージや樹状細胞といった免疫系の細胞には、細胞膜が細長く伸びた細胞膜の細いチューブ（細胞膜ナノチューブ）を伸ばして、遠隔にある２つの細胞を物理的に連結してカルシウムシグナルなどの細胞内シグナルを伝えたり、遠隔の細胞間でタンパク質を素早く確実にやりとりして情報交換を可能にする、という現象が知られています。このハイウェイのような機能を持つチューブの存在を逆手に取り、エイズウイルス（ＨＩＶ−１）などのウイルスやウイルスの病原タンパク質が、このチューブを“ハイジャック”して、細胞から細胞へと移動することで感染を増悪させたり、細胞機能を阻害して病態を悪化させたりすることも知られています。しかし、この細胞膜ナノチューブを形成するメカニズムは分かっていませんでした。


２．研究手法と成果
　研究グループは、今回、マクロファージや樹状細胞に特に強く発現する遺伝子をマウスで同定し、Ｍ−Ｓｅｃ遺伝子と命名しました。Ｍ−Ｓｅｃ遺伝子を持たないヒト子宮頸（けい）がん由来のがん細胞の一種であるＨｅＬａ細胞に、Ｍ−Ｓｅｃ遺伝子を外部から導入すると、まず細胞突起が発達し、次に細胞膜ナノチューブが形成され（図１Ａ）、このチューブを介してカルシウムシグナルの伝達が起こることが分かりました（図１Ｂ）。さらに、マクロファージの細胞株からＲＮＡｉ法（※７）によりＭ−Ｓｅｃ遺伝子の発現を抑えると、正常状態では形成しているナノチューブの形成が強く阻害され、それに伴いカルシウムシグナルの伝達も見られなくなりました（図２）。これらの結果は、Ｍ−Ｓｅｃ遺伝子の発現が、細胞膜ナノチューブの形成に必要であること、すなわち、Ｍ−Ｓｅｃがナノチューブの形成因子であることを示します。

　次に、Ｍ−Ｓｅｃがどのような分子メカニズムで、細胞膜ナノチューブの形成を制御しているかを調べました。ナノチューブの形成にはアクチン細胞骨格系（※８）が関与することが知られていたので、この系の制御にかかわるとされている低分子量ＧＴＰａｓｅについて調べました。具体的には、Ｍ−Ｓｅｃ遺伝子を持たないＨｅＬａ細胞に、Ｍ−Ｓｅｃ遺伝子とともにＲａｌ、Ｒａｃ、Ｃｄｃ４２、Ｒｈｏの各ＧＴＰａｓｅの遺伝子を導入し、細胞内でＧＴＰａｓｅとＭ−Ｓｅｃが同じ場所に存在（共局在）するかを蛍光免疫染色法により検討しました。また、それぞれのＧＴＰａｓｅの抑制変異体をＨｅＬａ細胞に発現させることで、Ｍ−Ｓｅｃによる細胞膜ナノチューブ形成が抑制されるかを調べました。その結果、Ｍ−ＳｅｃはＧＴＰａｓｅの１つであるＲａｌと相互作用することや、Ｍ−Ｓｅｃによるナノチューブの形成にはＲａｌの活性化が必要であることを示唆できました。さらに、Ｒａｌと相互作用することが知られているＥｘｏｃｙｓｔ複合体も、Ｍ−Ｓｅｃによるナノチューブの形成に関与することが分かりました（図３）。


３．今後の期待
　エイズウイルスなどをはじめとする複数のウイルスは、細胞膜ナノチューブを利用して、細胞から細胞へと感染することが知られています。さらに最近、エイズウイルスに感染したマクロファージから、本来エイズウイルスには感染しないとされるＢリンパ球（※９）に、Ｎｅｆ（※１０）という免疫抑制活性を持つエイズウイルスタンパク質が細胞膜ナノチューブを介して移行することで、Ｂリンパ球の抗体産生が抑えられ、エイズの免疫不全が進行することが報告されました（Ｘｕ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　１０：　１００８−１０１７，　２００９）。　このため、Ｍ−Ｓｅｃを標的とする細胞膜ナノチューブ形成阻害薬は、新たな抗エイズ薬や抗ウイルス薬として機能することが期待できます。現在、研究グループを中心に、細胞膜ナノチューブ形成阻害薬の開発を新たな研究目標に定め、研究を開始しました。今後、分子メカニズムの解明に基づいた創薬に向けて貢献していきます。


※補足説明・参考図１〜３は添付の関連資料を参照

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